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苯丙酮尿症不可忽视的遗传疾病

发布时间:2019-06-03 09:45 来源:互联网  浏览次数:
[发病机制]苯丙氨酸是人体新陈代谢过程中必需的氨基酸之一。正常儿童的每日摄入量约为200-500毫克,其中13例用于蛋白质合成,23例用于肝细胞中的苯丙氨酸。 4-羟化酶的作用转化为酪氨酸用于各种用途,例如合成甲状腺素,肾上腺素和黑色素。除了苯丙氨酸羟基化过程中的paH外,还必须有辅酶四氢生物蝶呤BH4在人体内的参与。它来自三磷酸鸟苷(GTP),并且必须在其合成和再生途径中经历鸟苷三磷酸环化酶(GTP-CH),6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-pts)和两个。氢生物蝶呤还原酶(DHPR)的催化作用。三种酶的编码基因,如PAH,GTP-CH和DHPR,分别映射到12q24.1,14q11和4p15.1-p16.1;关于6-PTS编码基因的研究仍在进行中。任何上述编码基因中的突变可能导致相关酶活性的缺陷,导致体内苯丙氨酸的异常积累。根据不同的酶缺陷,该疾病可大致分为典型和BH4缺乏型:典型的PKU是由于儿童肝细胞中缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH),不能将苯丙氨酸转化为酪蛋白。结果,血液,脑脊髓液,各种组织和尿液中的苯丙氨酸浓度极高,产生大量的替代代谢物,例如苯丙酮酸,苯乙酸,苯基乳酸和对羟基苯乙酸。从尿液中排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢物会对脑细胞造成损害。同时,由于酪氨酸来源减少,甲状腺素,肾上腺素和黑色素的合成也不充分。 BH4缺陷型PKU由酶缺乏引起,例如GTP-CH,6-PTS或DHPR。 BH4是芳香族氨基酸如苯丙氨酸,酪氨酸和色氨酸的羟基化所必需的常见辅酶。在不存在苯丙氨酸的情况下,苯丙氨酸不能被氧化成酪氨酸,并且多巴胺和5-羟色胺等重要的神经递质的合成被阻断,这加剧了神经系统的功能性损伤。因此,BH4缺乏型PKU的临床症状更严重并且得到治疗。这不简单。绝大多数患有这种疾病的患者是典型的PKU病例,只有约1%的患者缺乏BH4,后者中约有一半是由6-PTS缺陷引起的。 [临床表现]孩子出生时正常,通常在3-6个月初。症状在一岁时很明显。 (1)神经系统的主要特征是智能发展和落后。它可能有异常行为,多动或甚至肌腱或癫痫的小发作。其中一些人肌张力增加,反射亢进。 BH4缺乏型PKU患儿的神经症状出现得更早,更严重:常见的肌张力降低,嗜睡和抽搐,智力落后;如果不及时治疗,他们往往会在童年早期死亡。 (B)外观孩子出生几个月后,由于黑色素合成不足,头发,皮肤和虹膜变浅。 (3)其他呕吐和皮肤湿疹很常见;尿液和汗液都有鼠气味。 [诊断]本病是少数可治疗的遗传性代谢疾病之一,有必要寻求早期诊断和治疗,以避免神经系统的不可逆损害。因为孩子在早期阶段没有出现症状,所以必须由实验室进行测试。 (1)新生儿期的筛查将新生儿喂入牛奶中3天。用厚滤纸收集外周血并干燥并送至筛选实验室。苯丙氨酸浓度可通过Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定;比色测定也可以在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行,后者的假阴性率低。当苯丙氨酸含量> 0.24 mmol L(4 mg dl),即正常参考值的两倍,苯丙氨酸和酪氨酸应由静脉血定量测定。通常,儿童的血浆苯丙氨酸可高达1.2mmolL(20mgdl)或更高。 (2)尿氯化铁试验和2,4-二硝基苯肼试验两种都是用于检测尿液中苯丙酮酸的化学着色方法。由于其特异性差,它具有假阳性和假阴性的可能性,并且通常用作年龄较大儿童的初筛。 (三)血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析血浆和尿液氨基酸和有机酸分析不仅为本病提供生化诊断依据,还可鉴别其他可能的氨基酸和有机酸代谢缺陷。 (4)尿嘌呤的分析使用高压液相色谱法(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物喋呤的含量,可以确定各种类型PKU:PAH缺乏症患儿的总尿嘌呤排出量的增加。新蝶呤与生物蝶呤的比例正常; DHPR缺乏表明总的翼蛋白输出增加,四氢生物蝶呤减少; 6-PTS缺乏表明新蝶呤与生物蝶呤,新蝶呤的比例增加,排出量增加; GTPCH缺乏显示总的翼蛋白输出减少。 (5)酶学诊断PAH仅存在于肝细胞中,因此其活性检测很困难。其他三种酶的活性可以通过在外周血中使用红色,白细胞或皮肤成纤维细胞来确定。 (VI)DNA分析DNA分析方法目前可用于PAH和DHPR缺陷的遗传诊断。然而,由于大量遗传多态性,分析结果必须谨慎。 [治疗]确诊后,应立即给予积极治疗。治疗越年轻,效果越好。 (1)低苯丙氨酸饮食对于婴儿,可喂食特殊的低苯丙氨酸奶粉;对于幼儿食品补充剂,应使用淀粉,蔬菜和水果等低蛋白食品。由于苯丙氨酸是蛋白质合成的必需氨基酸,因此当缺乏时它也会对神经系统造成损害。因此,它应以每天30-50mgkg的量供应,以使血液中苯丙氨酸的浓度保持在0.12-0.6mmolL(2)。 ~10mgdl)是合适的。饮食控制必须至少持续到青春期后。 (B)除饮食控制外,还应给予患有Bo4,5-羟色氨酸和L-DOPA BH4缺陷型PKU的儿童。 [预防]有这种疾病家族史的夫妇必须使用DNA分析或方法来检测胎儿在羊水中的产前诊断。
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